一种长期被认为是'快乐荷尔蒙'的神经递质，正在癌症研究领域掀起一场认知革命。血清素——这种主导人类情绪和心理健康的分子，现在被发现在肿瘤生长中扮演着截然不同且令人不安的角色。更令人意外的是，推动这一发现的科学证据表明，血清素不是通过其著名的大脑功能来影响癌症，而是通过一种几乎完全独立的外周机制。
从神经递质到表观遗传调控因子
西奈山伊坎医学院在2019年发布的一项开创性研究首次揭示了血清素与DNA之间的直接物理联系。研究人员发现，血清素分子能够穿透细胞核，与组蛋白——包裹和组织DNA的蛋白质——发生化学结合。这一过程被称为'组蛋白血清素化'，它改变了DNA在染色体上的紧密程度，从而控制特定基因的表达状态。
当血清素附着在组蛋白上时，DNA从其紧密的螺旋结构中松弛出来，使得某些基因更容易被读取和激活。这一发现彻底改变了科学界对血清素功能的理解。此前，研究人员认为血清素主要作为细胞间的信使分子，通过与细胞表面受体结合来传递信号。现在证据显示，它还能进入细胞内部，直接参与基因调控的最基本层面。
利默里克大学病毒和癌症基因博士后研究员杰里迈亚·斯坦利及其团队正在深入探索这一机制在癌症中的作用。他们的研究显示，血清素能够激活与肿瘤生长相关的特定基因。这种现象已在脑瘤、肝癌和胰腺癌的细胞系中得到验证，且有充分理由相信它在其他多种癌症类型中同样活跃。
肠道的血清素生产线与癌症的远距离连接
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（科学图片库/Canva）人体内约95%的血清素并非在大脑中产生，而是由肠道中的肠嗜铬细胞合成。这些分散在消化道内膜的特化细胞持续向血液中释放血清素，使其能够通过循环系统抵达全身各处——包括肝脏、胰腺、肌肉、骨骼、脂肪组织和免疫细胞。
在正常生理状态下，外周血清素承担着多种关键功能。它调节肠道蠕动和消化液分泌，参与肝脏和胰腺对血糖的精细控制，维持骨骼的矿化和重塑平衡，调节脂肪组织对体温的响应，促进伤口愈合过程中的血小板聚集，并增强免疫系统对病原体的防御能力。这些功能大多数与大脑中的血清素活动无关——两个系统之间存在着血脑屏障这一生理隔断。
然而，这种广泛分布的外周血清素也为癌细胞提供了可乘之机。2024年发表在《自然》杂志上的一项研究揭示了室管膜瘤——一种罕见的儿童脑肿瘤——如何利用血清素。圣裘德儿童研究医院和贝勒医学院的科学家发现，肿瘤细胞表达高水平的血清素转运体蛋白，主动从周围环境中摄取血清素。这些被吸收的血清素分子随后沉积在染色质上，确保促进肿瘤生长的基因保持激活状态。
更引人注目的是，研究人员发现附近的血清素能神经元的活动直接影响肿瘤的侵袭性。当这些神经元释放更多血清素时，肿瘤生长加速；当神经元活动受抑制时，肿瘤扩张减缓。这一发现揭示了肿瘤与神经系统之间一种前所未知的交互模式，暗示癌细胞可能演化出劫持正常生理信号通路的能力。
免疫系统中的血清素悖论
2025年5月发表在《细胞》杂志上的一项突破性研究为血清素在癌症中的作用增添了新的复杂层面。加州大学洛杉矶分校杨丽丽实验室领导的研究团队发现，肿瘤组织内的血清素水平对免疫应答有着深远影响。
研究显示，实体瘤会过度表达血清素转运体SERT，这种蛋白质像海绵一样吸收肿瘤微环境中的血清素。这种'血清素剥夺'策略抑制了CD8阳性杀伤性T细胞的功能。这些免疫细胞本应识别并摧毁癌细胞，但在缺乏血清素的情况下，它们的活性显著下降。
研究人员发现，杀伤性T细胞自身能够产生少量血清素，作为自分泌信号来维持其战斗力。然而，当肿瘤细胞通过SERT转运体大量吸收血清素时，T细胞失去了这一关键的自我激活信号。这一发现揭示了SERT作为一种新型免疫检查点的角色——类似于已知的PD-1和CTLA-4，但通过完全不同的机制运作。
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人体近 95% 的血清素是在肠道中产生的。（科学图片库/Canva）在小鼠模型和人类肿瘤组织的实验中，使用选择性血清素再摄取抑制剂阻断SERT的活动产生了令人鼓舞的结果。SSRI治疗使平均肿瘤体积缩小超过50%，并显著增强了杀伤性T细胞对癌细胞的杀伤能力。这些药物——包括氟西汀、西酞普兰和舍曲林——通过阻止SERT吸收血清素，使肿瘤微环境中的血清素浓度上升到足以支持T细胞功能的水平。
治疗应用的前景与挑战
这些发现为癌症治疗开辟了多条潜在路径。利默里克大学的研究团队正在绘制血清素在癌症相关基因上的精确结合位点。通过识别血清素最频繁附着的染色质区域，科学家希望开发出能够特异性阻断这些结合的小分子药物。这种'表观遗传靶向疗法'将不同于传统化疗——它不是杀死快速分裂的细胞，而是重新编程癌细胞的基因表达模式，关闭促进生长的基因，激活抑制肿瘤的基因。
SSRI抗抑郁药的再利用是另一个引人注目的方向。由于这些药物已经通过了广泛的安全性测试并获得临床批准，将它们纳入癌症治疗方案的监管障碍相对较低。早期流行病学研究显示，长期服用SSRI的患者某些类型癌症的发病率略有下降，尽管这些观察性研究尚不能建立因果关系。
然而，将实验室发现转化为临床应用仍面临重大挑战。首先，血清素在不同组织中的作用高度依赖于具体的细胞类型和微环境。在某些情况下，血清素可能促进肿瘤生长；在另一些情况下，如杀伤性T细胞中，它似乎支持抗癌活动。开发能够在肿瘤细胞中抑制血清素效应、同时在免疫细胞中保留或增强其效应的疗法，需要极高的靶向精确度。
其次，血清素转运机制的分子细节仍不完全清楚。细胞如何选择性地将血清素导入细胞核？哪些酶负责将血清素附着到组蛋白上？这些修饰如何与其他表观遗传标记相互作用？回答这些问题对于设计有效且特异的干预措施至关重要。
再次，药物递送是一个技术难题。表观遗传药物必须穿透多重生物屏障才能到达染色质上的靶标位点。开发能够将这些分子精确递送到肿瘤组织而非健康细胞的纳米载体或偶联物，是当前药物化学面临的主要挑战之一。
大脑血清素与癌症风险的独立性
对于数百万服用SSRI治疗抑郁症和焦虑症的患者来说，这些发现引发了一个紧迫问题：抗抑郁药物会增加癌症风险吗？现有证据提供了令人安心的答案。
大脑中的血清素系统与外周血清素系统在很大程度上相互隔离。血脑屏障阻止肠道产生的血清素进入中枢神经系统，同样也限制了大脑血清素向外周的扩散。抑郁症患者大脑中的血清素活性降低，但这并不反映或影响肠道和其他外周组织的血清素状态。
SSRI的作用机制进一步减轻了癌症风险的担忧。这些药物通过阻断血清素转运体来提高突触间隙的血清素浓度，从而改善情绪。在癌症的背景下，这种机制实际上可能是有益的——它阻止血清素进入细胞内部与DNA结合，同时维持细胞外血清素对免疫细胞的支持作用。
2025年发表的一项荟萃分析汇总了多个大型队列研究的数据，结果显示SSRI的使用与较低的总体癌症发病率和死亡率相关，而三环类抗抑郁药则显示相反的趋势。尽管这些关联不能证明因果关系，且可能受到混杂因素的影响，但它们至少表明SSRI不会增加癌症风险。
进化与遗传学的视角
血清素在癌症中的作用引发了关于进化权衡的深刻问题。为什么自然选择会保留一种既支持正常生理功能又可能助长肿瘤生长的机制？
一个可能的解释是，血清素的表观遗传调控能力在发育和组织修复中具有重要作用。快速改变基因表达模式的能力允许细胞对环境变化做出灵活响应——这在进化上是有利的。然而，癌细胞劫持了这一本应用于正常生理过程的机制，将其转变为驱动无限增殖的工具。
遗传学研究提供了另一条线索。编码血清素合成酶、转运体和受体的基因存在多种遗传变异，这些变异影响个体的血清素代谢效率。某些变异与抑郁症易感性相关，其他变异则与代谢疾病或心血管问题有关。未来的研究可能会揭示特定的遗传多态性是否也会调节癌症风险——通过改变组织对血清素的可用性或细胞对血清素信号的响应。
值得注意的是，血清素的组蛋白修饰能力并非人类独有。在灵长类动物中观察到类似的机制，暗示这种分子功能具有古老的进化起源。这也意味着动物模型——尤其是非人灵长类——可能为研究血清素-癌症关系提供更具转化价值的平台。
未来研究的关键方向
当前研究为血清素在癌症中的复杂角色提供了概念框架，但许多关键问题仍有待解答。血清素化修饰在不同癌症类型中的普遍性如何？某些肿瘤是否比其他肿瘤更依赖这一机制？个体间血清素水平的自然变异——由饮食、肠道微生物组成或遗传因素决定——是否影响癌症发展轨迹？
技术进步正在使这些问题变得可以回答。新开发的生物正交标记技术允许研究人员在活细胞和组织中可视化血清素化修饰的动态变化。高分辨率染色质构象捕获方法揭示了血清素如何影响三维基因组结构。单细胞测序技术能够以前所未有的精度描绘肿瘤微环境中不同细胞类型的血清素代谢状态。
临床转化需要多学科协作。肿瘤学家、神经科学家、免疫学家、药理学家和生物信息学家必须共同努力，将分子机制的洞察转化为患者受益的治疗方案。正在进行的临床试验正在评估SSRI作为免疫检查点抑制剂辅助治疗的潜力，早期结果预计将在未来几年内公布。
对于更远的未来，表观遗传编辑技术可能提供最精确的干预方式。类似于CRISPR基因编辑，表观遗传编辑工具可以被设计为特异性地添加或移除特定基因组位点的血清素化修饰，而不改变DNA序列本身。这种方法理论上可以重新编程癌细胞，使其回归更正常的表型，同时避免传统化疗的广泛毒性。
血清素从'快乐化学物质'到潜在癌症驱动因子的认知转变，体现了生物医学研究的一个基本真理：最重要的发现往往来自于对熟悉现象的重新审视。在这个案例中，对一种经典神经递质的深入研究揭示了其在癌症生物学中的意外角色，并可能最终改变我们治疗这种疾病的方式。
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